Người châu Âu đầu tiên đến khám phá ra cửa sông La Plata là một người Tây Ban Nha tên Juan Díaz de Sólis vào năm 1516, trên đường tìm eo biển thông Đại Tây Dương với Thái Bình Dương. Khi phái đoàn đổ bộ lên bờ bắc cửa sông (ở địa điểm nay là bộ Colonia của Uruguay) thì liền bị thổ dân tấn công và tàn sát, chỉ riêng một thiếu niên 14 tuổi tên Francisco del Puerto sống sót. Vài năm sau, Sebastián Caboto ghé cửa biển này thì gặp Francisco del Puerto, lúc bấy giờ đã trở thành một chiến sĩ thuộc bộ lạc Charrúa. Del Puerto lên tàu theo Caboto về.

Năm 1536 Pedro de Mendoza cho thành lập thị trấn Buenos Aires nhưng chỉ được ít lâu thì phải bỏ dở. Mãi đến năm 1580 Juan de Garay mới dẫn đầu phái đoàn khác tái chiếm Buenos Aires, mở đường cho lớp người Âu Châu sang lập nghiệp khai phá vùng La Plata.

Năm 1578 đoàn tàu của thuyền trưởng người Anh Francis Drake cũng ghé đây trên chuyến hải hành vòng quanh thế giới.

Vào Đệ nhị Thế Chiến cửa sông La Plata là chiến trận của quân Anh và quân Đức. Hai bên khai hỏa từ ngoài khơi nhưng chiến thuyền Admiral Graf Spree của Đức phải rút vào cửa sông rồi bỏ trận thay vì tiếp tục giao chiến với hỏa lực gấp bội của hải quân Anh.